Vanaf 2003 kampt de wereld met een uitbraak van een uiterst besmettelijke parasitaire schimmel die mensen in gewelddadige wezens verandert, de geïnfecteerden. Twintig jaar later wordt overlevende Joel (Pedro Pascal) ingehuurd om de 14-jarige Ellie (Bella Ramsey) naar rebellenbeweging The Fireflies te smokkelen. Wat een snelle klus had moeten zijn, wordt een huiveringwekkende reis in een serie die de videogame tot leven brengt.
